Seth Green est né le 8 février 1974 à Overlook Park, en Pennsylvanie, aux Etats-Unis.
Solitaire, il passe son temps à regarder des films et à jouer la comédie devant sa famille. Ils décident alors de le présenter à un agent, qui lui fait tourner des publicités, dont une où il partagera la vedette avec Sarah Michelle Gellar.
Sa première prestation au cinéma se fait aux côtés de Jodie Foster dans « L’hôtel new hampshire ». il continue en même temps ses études. Son deuxième film sera « Radio Days », avec Woody Allen, qu’il a tourné en 1987. Il enchaîne sur « J’ai épousé un extra-terrestre », où il croise une autre actrice de « Buffy », Alyson Hannigan et « Big business ».
Sa devise : « Si je pense qu'un film n'est pas suffisamment bon, je ne le fais pas. ». C’est ainsi qu’il ne joue quand dans un seul film jusqu’en 1992, « Pump up the volume ». Il en profite pour recevoir son diplôme et arrêter l’école.
C’est donc en 1992 qu’il rencontre Joss Whedon qui lui propose un rôle dans le film « Buffy contre les vampires », mais ses scènes furent coupées au montage. On peut néanmoins le voir au dos de la cassette. Il reprend alors les films : « Ticks », « The Double O Kid » « Airbone » « White man’s Burden » « To Gillian on her 37th Birthday » et « Arcade » ainsi que des apparitions dans « X-Files » et dans « Beverly Hills » jusqu’en 1997, où on lui propose le rôle d’Oz dans la série « Buffy ». Le succès planétaire suit, il continue les films « Austin Powers », « Ennemi d’Etat », « La main qui tue ».
Il a quitté la série durant la quatrième saison afin de se consacrer à sa carrière cinématographique